ביל קלינטון ותעלומת התורשתיות החסרה

ביוני 2000, כינס ביל קלינטון מסיבת עיתונאים חגיגית בבית הלבן והודיע על קריאת הגנום האנושי המלא לראשונה. הוא הכריז כי "בשנים הקרובות, רופאים יוכלו בהדרגה לרפא מחלות כגון אלצהיימר, פרקינסון, סוכרת וסרטן, על ידי תקיפת שורשיהן הגנטיים" למרבה הצער, ההכרזה הזו של קלינטון היתה נכונה בערך כמו ההכרזה שנתן שנתיים קודם לכן, אז אמר "לא קיימתי יחסי מין עם האישה הזו, גברת לוינסקי..."

מדוע לא התממשה ההכרזה של קלינטון (על הגנום, כן? :)) איך ייתכן שאנחנו כבר עשורים בעתיד ואין לנו כמעט שום הבנה גנטית של סוכרת סוג 2, מחלה שתוקפת מאות מיליונים בעולם ויש לה רקע גנטי משמעותי שניתן לראות ממחקרי תאומים ומשפחות? או אלצהיימר? סכיזופרניה? אוטיזם?

ההתחלה נראתה מבטיחה. חוקרים בכל העולם החלו לאסוף משתתפים למחקרים המוניים. הטכניקה היתה פשוטה, אוספים כמה שיותר חולים מכל העולם במחלה מסויימת, אוספים מולם קבוצה גדולה של בריאים שמתאימים לקבוצת החולים מבחינת גיל, מדינה, סביבה וכד', ומנסים למצוא מוטציות גנטיות שמשותפות לרוב או כל החולים אבל שלא נמצאות אצל הבריאים.

רוב המחקרים התמקדו בתכונות ומחלות שבהן כבר ידענו שאין גן אחד או מוטציה אחת שגורמת למחלה. מחלות הנגרמות מגן אחד פגום נקראות גם מחלות גנטיות פשוטות, לדוגמה סיסטיק פיברוזיס, גושה, גמדות, ילד בועה ועוד, ובסיסן הגנטי נמצא כבר הרבה לפני שפוענח כל הגנום. לעומת זאת המחקר מאז קריאת הגנום המלא התמקד כמעט כולו בתכונות ומחלות "מורכבות", כאלו המושפעות מהרבה מאוד גנים הפועלים ביחד, ולכן מסובכות הרבה יותר לפענוח. מלכת התכונות המורכבות היא תכונת הגובה, שמצד אחד ברור שיש לה רקע גנטי חזק מאוד (הזכרו בשני תאומים זהים שאתם מכירים, עד כמה הם דומים בגובהם), מצד שני ידענו כבר שהרבה מאוד גנים מעורבים בקביעת הגובה (אבל כאמור לא ידענו איזה גנים), ומצד שלישי קל מאוד לחקור גובה כי לא צריך לאסוף חולים ובריאים, לכל אחד יש גובה. היה ברור לכולם שאם נבין מה קורה עם הגנטיקה של גובה (שהיא כאמור תכונה מורכבת), נבין את העקרונות שבבסיס הגנטיקה של מחלות מורכבות. הגנים בבסיס המחלות כמובן יהיו אחרים מהגנים הקובעים את הגובה, אבל העקרונות של הארכיטקטורה הגנטית אמורים להיות דומים.

החוקרים יצאו לדרך. המחקרים הגנטיים הלכו וגדלו, עוד ועוד, אבל התוצאות לא הגיעו. בשנת 2018 נערך מחקר הגובה הגדול ביותר בהיסטוריה, שכלל קרוב למיליון איש מכל העולם, אבל התוצאות היו דלות ולא אפשרו לחזות בדיוק מספיק את הגובה של אדם מקריאת הגנום שלו. באופן דומה מחקר על סוכרת שכלל רבע מיליון איש, הצליח להסביר רק 10% מהגנטיקה של המחלה, ומחקר על אוטיזם עם 16,000 משתתפים ושעלה הרבה מיליונים לא הצליח למצוא אפילו מוטציה אחת שקשורה לאוטיזם. אז מה קורה כאן? הכשלונות המפוארים הללו בהם אנו רואים תכונות ומחלות מורכבות שאמורות להיות גנטיות, אבל לא מצליחים למצוא את המוטציות הרלוונטיות להן קיבלו אפילו שם - "תעלומת התורשתיות החסרה", והתעלומה הזו הפכה לאחת השאלות החשובות ביותר והנחקרות ביותר במחקר הגנטיקה המודרני.

תיאוריות רבות הועלו בניסיון להסביר את תעלומת התורשתיות החסרה, ואחת מהן עניינה אותנו במיוחד - "תיאורית המוטציות הנדירות". בגדול מה שהיא אומרת זה שאם לכל תת אוכלוסיה ממקום אחר יש מוטציות שונות העומדות בבסיס אותה מחלה, לא נצליח למצוא אותן אם נשלב את שתי האוכלוסיות באותו מחקר. לדוגמה, ייתכן שלשני חולי סוכרת מקבוצות אוכלוסיה שונות (נגיד צרפתי וסיני), שמבחוץ נראה שהם סובלים מאותם סימפטומים פיזיולוגיים (תנגודת לאינסולין), "מתחת למכסה המנוע" יש לשניהם מוטציות גנטיות שונות שמובילות לסוכרת. מחקר בין לאומי גדול שיכלול חולים משתי הקבוצות לא יצליח למצוא את המרכיבים הגנטיים הייחודיים לכל קבוצה, אלא רק שינויים גנטיים הקשורים למחלה שנמצאים בשתי הקבוצות. לכן כדי למצוא מה בדיוק השתבש אצל כל אחד מהם נדרש מחקר סוכרת נפרד בכל אחת מהאוכלוסיות אליהן הם שייכים. הבעיה עם תיאורית המוטציות הנדירות, היא שקשה מאוד לחקור מוטציות נדירות, מכיוון שהן... איך לומר זאת... נדירות.

אנחנו (קבוצת חוקרים מUCLA, שערי צדק והדסה) החלטנו להתחכם, ובחרנו לפני כמה שנים ללכת בדרך אחרת. במקום מחקרי ענק עם מאות אלפי משתתפים מכל העולם, חיפשנו קבוצה שבה המוטציות שגורמות להבדלים בגובה יהיו משותפות לרוב או כל הקבוצה. הקבוצה הכי טובה למחקר כזה היא משפחה גרעינית. במשפחה כזו ברור שלמשל שני אחים גבוהים הם שניהם גבוהים כי ירשו את אותן מוטציות מהאבא או האמא. באותו אופן, שני אחים עם סוכרת ירשו מוטציות שגרמו לשניהם להיות חולים לעומת האחים הבריאים שלא ירשו אותן. הבעיה היא שניסיונות קודמים לעבוד עם משפחות גרעיניות נכשלו, כי הן בדרך כלל קטנות מאוד (היום משפחה ממוצעת היא בד"כ שני ילדים וכלב, גרוע מאוד למחקרים גנטיים, וגם אי אפשר להשתמש בכלב לכלום). כאן בא הטוויסט, החלטנו לחפש משפחות ממש ממש גדולות, הכי גדולות שיש. התשובה הסתתרה במשפחות דתיות וחרדיות, שרובן מאוד גדולות. כמה גדולות? ממוצע מספר הילדים במשפחה חרדית בישראל הוא בערך 7. מה שאומר שיש המון משפחות עם 10 ילדים ומעלה, שזה היה הקריטריון שהגדרנו להשתתפות במחקר. התחלנו לגייס משפחות כאלה בישראל ובארה"ב, ומהר מאוד גילינו שיש היענות אדירה להשתתפות במחקר. בניגוד לדעה הרווחת שחרדים לא ירצו להשתתף בשום דבר מדעי, הגענו מהר מאוד למצב שבו היתה לנו רשימת המתנה ארוכה של משפחות שרצו להשתתף אבל לא הספקנו להגיע אליהם. התחלנו להיות בררניים ולקחת רק משפחות גדולות ממש (אשכרה אמרתי בטלפון לאנשים עם 10 אחים שאני מצטער אבל המשפחה שלהם קטנה מדי...). אם אתם תוהים, אז המשפחות הכי גדולות שהשתתפו היו עם 20 אחים ואחיות. החוויה של המפגש עם משפחות כאלה היתה מיוחדת מאוד, אבל היא לא נושא הפוסט הזה, אז אני אמשיך ברשותכם עם התוצאות . עוד משהו שעבד לטובתנו, היא העובדה שרוב המשפחות היו אשכנזיות, ואם אתם לא יודעים אז אשכנזים הם כולם קרובי משפחה קרובים מאוד אחד של השני, דבר שמאוד עוזר למחקרים גנטיים (אבל קצת פחות טוב לזוגות אשכנזים שרוצים לעשות ילדים ונתקלים בבעיות שנגרמות מנישואי קרובים...)

התוצאות היו מובהקות מאוד (לינק למאמר מדעי שפרסמנו בסוף הפוסט). מצאנו שינויים גנטיים שייחודיים למשפחות שהשתתפו וליהודים בכלל, שגורמים להבדלי גובה בתוך האוכלוסיה היהודית, אבל לא קיימים באוכלוסיות אחרות בעולם. מסתבר שהעבודה עם משפחות כל כך גדולות נתנה לנו יתרון סטטיסטי די מטורף, ככה שבעזרת 400 אנשים בסך הכל מהמשפחות הגדולות שהשתתפו במחקר, מצאנו בערך שליש מכמות ההבדלים הגנטיים שמצאו במחקר שהזכרתי קודם שבו השתתפו כמיליון בני אדם מכל העולם (לא אותם הבדלים כאמור, רק מבחינת השוואה של יעילות המחקר). באותו אופן אנחנו מצפים, שלקבוצות אוכלוסיה אחרות, יהיו מוטציות שייחודיות להן וישפיעו על הבדלי גובה בתוכן.

המסקנה מהמחקר שלנו, היא שכדי לחקור את הבסיס הגנטי של גובה, צריך לחקור אותו בכל קבוצת אוכלוסיה בעולם בנפרד, אחרת נישאר לתמיד עם תעלומת התורשתיות החסרה. ואם מחלות מורכבות כמו סוכרת, מחלות לב, אלצהיימר, פרקינסון אוטיזם וסכיזופרניה מתנהגות בבסיסן כמו תכונת הגובה (ויש לנו יסוד סביר להניח שזה המקרה), אזי פחות כדאי להמשיך במחקרי ענק של קבוצות הטרוגניות גדולות הסובלות במקרה מאותם סימפטומים, ועדיף לחקור כל תת אוכלוסיה הומוגנית בנפרד. אה, וגם כדאי לעבוד הרבה עם משפחות גדולות, כמה שיותר גדולות . ישראל אגב, היא גן עדן למחקרים כאלה, גם בגלל שיש כאן משפחות כאלה, וגם בגלל שהרקע הגנטי של אנשים רבים באוכלוסיה דומה מאוד.

קרדיטים: שותפים לעבודה ולכתיבת המאמר: ד"ר ג'ושוע בלום, ד"ר מרו סדו ופרופ' ליאוניד קרוגליאק (UCLA), ד"ר עדי בן יהודה ופרופ' אפרת לוי-להד (שערי צדק), פרופ' דוד צנגן (הדסה) סייעו לנו בגיוס משתתפים למחקר: מכון פועה סייעו בהכנת הדנ"א – מעבדת פרופ' ערן סגל (מכון ויצמן) לינק למאמר החדש שלנו: https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1008082 לינק למאמר רקע על "תעלומת התורשתיות החסרה": https://www.nature.com/news/2008/081105/full/456018a.html בתמונה: ביל קלינטון משקר